消化性溃疡复发因素与抗复发研究进展
Recurrent Factors of Peptic Ulcer
and Development of Anti－relapse Research

熊国良，指导：李家邦
Xiong Guoliang, Director: Li Jiabang
(湖南医科大学中西医结合研究所，湖南长沙410008)
(Institute of Integrated Traditional and Western Medicine,
Hunan Medical University, Changsha 410008)

　　
　　摘要：从HP感染、胃动力功能紊乱、环境因子的变化三方面总结了影响消化性溃疡(PU)复发的因素；运用胃粘膜上皮细胞凋亡、HP根治、Shay氏平衡理论等学说初步探讨了PU复发的发病机制；并从中医药抗PU复发、根除HP、提高溃疡愈合质量、溃疡愈合后的维持治疗等多方面阐述了抗PU复发的具体对策。
　　关键词：消化性溃疡；复发因素；抗复发；述评
　　Abstract: The author summed up the factors influencing peptic ulcer(PU) recurrent from three aspects: the helicobacter pylori(HP) infection、 the functional disorder of stomach motive power、 the change of environmental factor. It had preliminary saearched the pathogenic mechanism of PU recurrent by using the theory of withering epithelial cell in gastric mucosa 、 radical curing HP、 the shay's equilibrium theory and so on. The author set forth the specific contermeasure to treat PU recurrent, such as TCM preventing PU recurrent、 radical curing HP、 increasing the quality of ulcer healing、 the maintenance treatment after ulcer healing and so on. 　　
　　Key words: Peptic ulcer; Recurrent factors; Anti-relapse； Review
　　消化性溃疡(Pepticulcer,PU)是人类最常见的疾病之一，其发病率达10％以上。自H2－受体拮抗剂发明以来，很多PU患者能快速治愈而免除了手术之苦。但至今仍无法防止PU的复发。据有关学者统计，PU愈合后1年的复发率可高达80％以上，因此，研究PU复发的问题，是目前医学界当务之急的一大课题。目前在探讨PU复发的影响因素、病变机制以及抗复发的措施等方面，有了较大的进展。
1　影响PU复发的因素
　　虽然PU的复发，其病因和发病机制尚未完全阐明，但某些影响因素如幽门螺杆菌(HelicobacterPylori,HP)感染、胃动力功能紊乱、环境因子的变化等，已初步得到众多学者的共识。
1.1　HP感染
　　1983年澳大利亚学者Marshall和Warren从慢性胃炎患者胃粘膜中分离出HP，随后的研究证明该菌是慢性胃炎和大多数PU的病原菌。说明HP感染是慢性胃窦炎的主要病因，而慢性胃窦炎与消化性溃疡密切相关。几乎所有十二指肠溃疡均有HP感染的慢性胃窦炎存在，而大多数胃溃疡也是在慢性胃窦炎的基础上发生的。正常人十二指肠粘膜上是不能生长HP的。HP的定植、毒力、致病作用，目前的研究已达到分子水平。一般认为，HP菌株大体分为两大类型，即Ⅰ型(高毒力株)与Ⅱ型(低毒力株)。HP菌株的不同毒力可能是HP感染者是否生病或发生何种疾病的重要原因。HP首先通过定植因子的定植，然后再通过致病因子的作用而导致PU。目前公认HP是儿童时期通过口口或粪口途径从其他感染者身上获得的。除人类外，尚无确切证据支持其他活性传染源的存在。现已发现尿素酶是HP最重要的定植因子，它可以水解人类的代谢废物尿素，释放氨可以中和盐酸，因而使HP菌株能够顺利穿过胃粘液层到达粘膜表面而生存。另外，由鞭毛介导的钻探样运动(动力)也是HP生存必备的条件，细菌的螺旋形状和端末鞭毛使它能够横穿粘膜层。其他的相关定植因子还有：抑酸蛋白——可以使胃粘膜上皮的质子泵失活从而中和胃酸；和其他细菌一样，细菌还需和宿主竞争铁离子以合成细胞质，因而应存在一个铁离子摄取系统；最后，细菌还会产生GroEL－和GroES－样热休克蛋白(HspB和HspA)，这种监护蛋白能够使细胞在定植时的极端不利条件下，维持其活性蛋白的稳定性。
　　HP菌株定植完成后，通过脱落蛋白机制躲开宿主(胃粘膜上皮细胞)的免疫反应而免被清除，从而产生毒力作用。其致病作用在HP毒性因子的作用下，通过胃炎症的诱导，胃粘膜屏障的破坏，胃生理学的改变而导致溃疡的发生。胃生理学改变的主要内容是胃泌素－胃酸平衡的紊乱。HP感染后可增加胃泌素的表达，抑制生长抑素的表达，从而引起胃内环境因子的变化，协同导致溃疡病的复发。
1.2　胃动力功能紊乱
　　溃疡愈合的质量好坏是影响其复发的重要原因之一。而溃疡愈合是一个由增殖或移行上皮细胞和结缔组织成分去补充已损伤或坏死粘膜的主动过程，需要许多组织和细胞系统的参与才能完成，其间影响因素众多，它不同于急性胃粘膜损伤(如糜烂)的快速修复。其溃疡愈合过程中的细胞修复包括溃疡边缘粘膜上皮成分、溃疡底部肉芽组织等的修复以及溃疡愈合时相，溃疡口周边的粘膜修复过程中腺体呈囊状扩张，上皮生长因子受体及其配体过度表达，在生长因子，主要是EGF和转化生长因子α(FGFα)的作用下，溃疡边缘的上皮细胞失去分化能力、发生增殖，增殖的上皮细胞从溃疡边缘移行到肉芽组织表面从而覆盖溃疡底部。囊状扩张腺体上的低分化细胞芽生(bud)侵入肉芽组织形成腺管，向胃腔方向移行重建胃腺体。溃疡边缘产生胃蛋白酶原C的能力显著下降甚或消失，胃酸和胃蛋白酶原的减少或缺失为组织的修复提供了合适的环境。溃疡底部的肉芽组织是由增殖的结缔组织细胞组成，肉芽组织不断进行更新、改构，在细胞成分上不断改变。肉芽组织为固有膜的修复提供结缔组织，为微血管网的修复提供微血管，肉芽组织中的血管形成建立了毛细血管网，有利于营养物质、氧、激素、生长因子等运送到溃疡底部，另外血管重构是损伤区域胃腺体重建的前提，因而在溃疡愈合和组织再生过程中起决定作用，血管重构的好坏在溃疡愈合后是否复发中起决定性作用。溃疡愈合的动力学方式很象皮肤伤口的愈合方式，愈合曲线由早期迟滞时相(earlylagphase)、快速愈合时相、晚期迟滞时相和重构时相(remoderlingphase)构成。如果在260天后以上重构时相还未完成，壁细胞只占粘膜细胞数的12％(正常时占38％)，这些残余的异常可能削弱粘膜抵抗能力，当致溃疡因子出现时可引起这些粘膜区的损伤和溃疡复发。
　　另外，胃排空功能紊乱亦是PU愈合后复发的原因之一。在PU治疗前后，都存在胃排空显著减慢。并且进一步分析揭示主要原因是远端胃排空功能异常延缓所致。近端胃排空始终正常。胃排空功能紊乱与胃肠激素(生长抑素、血管活性肠肽和P物质)的异常分泌有关。
1.3　环境因子的变化
　　PU复发的环境因子包括外环境因子和内环境因子。前文所述的HP再感染即是外环境因子中的一种。另外，非甾体消炎药的滥用、生活与饮食规律、情绪变化、职业、季节变化、劳累、吸烟、遗传等因素均属于外环境因子之类，是PU复发的诱发因素。内环境因子主要是指胃粘膜的防御因子低下而攻击因子增强。攻击因子主要是盐酸与蛋白酶、胆汁、HP、胃泌素、氨、自由基、尿素、血小板活化因子以及某些胃肠肽类激素；防御因子有阻止氢离子反向扩散的粘膜屏障，其中包含粘膜层、粘膜血流与上皮细胞等，还有粘液凝胶、前列腺素E、磷脂、磷酸氢盐、胰泌素、生长抑素等某些胃肠肽类激素。一般认为，胃内盐酸分泌增多是PU形成与复发的主要攻击因子，盐酸分泌增多的原因可能又涉及多种因素，除了胃壁细胞数量增多和(或)对各种刺激物的敏感性增强、以及迷走神经张力增高以外，其中也有可能与胃酸分泌相关胃肠肽类激素有关，如促胃液素增多，生长抑素减少，促胃液素释放肽即蛙皮素增多，胰多肽减少，生长因子，包括表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)减少等。
2　PU复发的机制
2.1　胃粘膜上皮细胞凋亡
　　胃粘膜上皮细胞属于更新较快的组织，正常存在一定的细胞凋亡与增殖，藉此以维持粘膜的生理平衡。正常人胃粘膜存在增殖带，位于胃小凹底部及粘膜中下部腺体内，而凋亡带则位于粘膜表层，这种分布特点体现了胃粘膜上皮细胞自基底向表层逐渐成熟、衰老、死亡的生长规律。PU治愈后，若溃疡愈合组织再生、血管重构等不完全时，则可能导致粘膜上皮细胞的凋亡过快，而增殖减慢，打破这一生理平衡，使溃疡复发。
2.2　HP根治学说
　　有许多学者研究表明，根治HP是预防PU复发的重要手段，临床研究表明，通过184例HP根除后PU的2年定期随访，结果1、2年再感染率分别为1.01％和0.56％；溃疡复发率分别为2.72％和0.56％，说明成人患者HP根除后并不易再感染，这是抗PU复发的有效方法。
2.3　shay氏平衡理论学说
　　认为主要是导致PU的攻击因子增强与防御因素减弱引起的。DU的形成主要是酸分泌亢进，碱分泌障碍，粘膜防御功能降低所致；GU的形成主要是防御功能减低，其次是胃窦部与十二指肠动力紊乱导致胆汁返流，其中胆盐随十二指肠内容物返流进入胃腔，引起胃粘膜损害与炎症，使溃疡形成。
　　另外，还有迷走神经高度兴奋说等学说，但所有的发病机制均不能完全解释PU复发的原理，故PU复发的发病机制还有待进一步探讨。
3　抗PU复发的对策
3.1　中医药抗PU复发的研究
　　中医药治疗消化性溃疡积累了丰富的临床经验。中医药的特点在于辨证论治。而中西医结合治疗PU又是一条新的、很有开发前景的思路。
3.1.1　温中健脾益气，增强胃肠粘膜屏障作用以“扶正”　研究表明，75～90％PU患者均表现有脾虚证，出现食欲不振、少气懒言、嗳气返酸等症，这与现代医学能量代谢水电解质平衡、神经体液的调节等有关。有学者报告将60例临床治愈的DU随机分为2组，30例已愈合溃疡患者继续服用健脾益气温中方药如小建中汤、黄芪建中汤、香砂理中汤等加减治疗，采用间断服药方法；对照组30例，停用一切药物，1年后随访，复发率治疗组13.3％，对照组70％，两者有非常显著性差异(P＜0.01)。
3.1.2　根除幽门螺杆菌(HP)感染以“祛邪”　HP感染是一种致病外因，属于中医“外邪”范畴。中医外邪指风寒暑湿燥火等“六淫”之邪，虽不能把“HP”明确规定为哪一性，但可能和六淫中任何一邪都有一定的联系，尤其是火热之邪。在临床治疗上，一般在用健脾和益气药的同时，选择性加入黄连、大黄、乌梅、丹参、三七、玄胡、白花蛇舌草、半枝莲、徐长卿、地锦草、黄芩等中药以抑杀HP，从而起到扶正祛邪作用。
3.1.3　活血化瘀，改善胃粘膜微循环以清除“瘀血”的病理状态　PU患者普遍存在着微循环障碍，胃粘膜血流量减少，胃粘膜缺血坏死，细胞再生功能减弱，胃粘膜上皮细胞凋亡增加，这是溃疡形成的基础。中医认为，溃疡病病程长且反复发作，久病入血，局部组织纤维化瘢痕化致幽门变形等，这些与中医瘀血现象密切相关。因此，在辨证用药的同时，适当选用活血化瘀药物如郁金、玄胡、丹参、三七、三棱、莪术等，以扩张血管、改善微循环，从而达到保护胃粘膜、防止溃疡复发的目的。
3.1.4　坚持配伍用纠酸剂　PU患者胃酸较正常人高，尤其是DU较正常人高3～20倍，胃溃疡的胃酸分泌量虽然不甚高或偏低，但应用H2－受体阻断剂及抗酸剂仍然有效。中药不仅具有抗酸作用，还可改善返酸、烧心等临床症状，同时能保护胃粘膜，因此需坚持服用。属虚寒者可用乌贼骨、煅龙牡、珍珠母、白螺丝壳，属实热者用贝母、左金丸。至于瓦楞子、海蛤壳属性平之品。此类药为酸涩收敛之品，便结时慎用，可酌加润肠通便之剂。
3.1.5　疏肝理气，调畅气机，改善不良生活习惯，以消除复发的危险因素　情志不畅，易致肝气郁结、木失条达，则易犯脾土。情绪激动，使大脑皮层功能紊乱，迷走神经兴奋性异常升高致胃壁细胞和胃泌素细胞活跃使胃酸分泌过高，另一方面肾上腺皮质激素分泌增加。胃蛋白酶活性增高，易使溃疡复发。治疗时，可加用疏肝理气、调畅气机中药，如柴胡、陈皮、木香、郁金、合欢皮、佛手之类，可收到很好的疗效。
　　总之，中医抗PU复发，应注意标本兼治，多方面综合治疗，以加强防御因子、减弱或消除攻击因子为目标。
3.2　根除幽门螺旋杆菌(HP)
　　根除HP可明显降低PU患者溃疡复发率，减少并发症发生。Labeng研究HP根除后1年溃疡复发率从治疗前的67.9％降至1.1％；2年复发率从91.1％降至3.0％。国内亦有相类似的报道。目前国内根除HP多采用二联疗法(胶体铋剂和呋喃唑酮)和三联疗法(胶体铋、四环素或羟氨苄青霉素和甲硝唑)疗效满意，根除率达78～90％。尚有四联疗法，在以上三联基础上再加一种抗生素或中药。抗HP有效中药如黄连、大黄、苦参、乌梅、延胡索、公英等，此外，现已建立了提供HP研究的疫苗。
3.3　提高溃疡愈合质量
　　1990年Tarnawski提出溃疡的愈合质量与复发密切相关，并实验研究发现所谓“愈合”的溃疡，事实上仍存在着许多组织学和超微结构的异常，如粘膜下血管和腺体结构紊乱，结缔组织过度增生，再生粘膜厚度低于正常等，这些异常成为溃疡复发的病理基础。红色瘢痕为愈合早期，容易复发。Takemoto等对80例愈合后PU患者进行了两年的内窥镜随访，结果红色瘢痕期者复发率为65.9％，白色瘢痕期者为35.9％，可见提高溃疡愈合质量可降低复发率。因此，对溃疡患者必须给予正规、综合、长期治疗，包括根除HP、抑酸剂、胃粘膜保护剂等。目前胃粘膜保护剂有麦滋林、前列腺素、硫糖铝等。此外，表皮生长因子(EGF)、SOD、多巴胺受体激动剂均有防止或减轻实验性溃疡的作用。
3.4　溃疡愈合后的维持治疗
　　大量临床研究表明，PU愈合后，用H2－受体拮抗剂或质子泵抑制剂维持治疗，确有降低溃疡复发率的作用，如陈寿坡对DU已愈合患者，应用洛赛克20mg，每周2次，维持半年和1年，溃疡复发率较低，分别为4.8％和6.30％。Rusgniewski对DU患者用雷尼替丁150mg/日，维持治疗2年并与安慰剂对照，溃疡复发率分别为17％和53％。目前多数学者认为维持治疗最适合的药物为H2－受体阻断剂，时间为半年至1年。
3.5　保持生活起居与饮食规律、情绪稳定、戒烟酒，避免过劳及忌服伤胃饮食与药物
　　据报道，DU愈合后注意生活和饮食规律者54例，复发14例(25.9％)，而不正常饮食习惯者18例，复发16例(88.9％)；情绪轻松乐观者52例，复发16例(30.8％)，情绪不好，精神及工作高度紧张、疲劳者20例，复发14例(70％)；注意避免饮酒等伤胃饮食及服用解热镇痛等损害胃壁的药物者63例，复发21例(34.9％)、未注意避免者9例，复发8例(88.9％)；不吸烟者32例，复发8例(36.4％)，继续吸烟者50例，复发22例(44％)。从以上资料表明，注意生活起居和饮食规律，避免过劳及忌服伤胃饮食与药物，力戒烟酒，避免精神紧张，保持轻松愉快的情绪等，亦是抗PU复发之有效方法。
参考文献(略)

(收稿日期：1999－12－14)